Agência Nacional de Vigilância Sanitária

Coordenação de Registro de Insumos Farmacêuticos Ativos

Perguntas e Respostas - IFAs

Seção Pergunta Resposta
GERAL
Geral O que é insumo farmacêutico ativo (IFA)? É uma substância química ativa, fármaco, droga ou matéria-prima que tenha propriedades farmacológicas com finalidade medicamentosa, utilizada para diagnóstico, alívio ou tratamento, empregada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos, em benefício da pessoa na qual se administra. É o princípio ativo do medicamento.
Geral O que a COIFA analisa do IFA? A Coordenação de Registro de Insumos Farmacêuticos Ativos (COIFA) analisa a documentação do Dossiê do Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA), também conhecido como DMF (drug master file), para verificar principalmente se a empresa fabricante do IFA controla a fabricação, de forma a produzir um insumo com qualidade dentro da especificação proposta. A base para esta análise é a RDC 57/2009. Podem corroborar para esta análise inspeções de BPF, inspeções de registro, auditorias.

**No momento, os insumos farmacêuticos ativos analisados para concessão de registro são os listados nas Instruções Normativas - IN 15/2009 e IN 3/2013.

Mais recentemente, a COIFA passou a analisar DIFAs associados a petiçoes de registro de medicamento e de substitução ou inclusão de fabricante de IFA, nos termos da Orientação de Serviço nº 58/2019.
Geral O que é DMF? ASMF? APIMF? DMF (Drug Master File) é como se designa, usualmente, o dossiê do insumo farmacêutico ativo (DIFA) ou arquivo mestre da droga (AMD). O documento é também conhecido por ASMF (Active Substance Master File), designação primariamente utilizada na Europa, ou APIMF (Active Pharmaceutical Ingredient Master File), designação utilizada pela OMS.

O documento contém informações sobre a fabricação, caracterização, impurezas, controle de qualidade, substâncias químicas de referência, embalagem e estabilidade. A forma de se organizar o DIFA varia de acordo com cada país, sua autoridade reguladora e suas normas. Uma tendência para mercados regulados, no entanto, tem sido a utilização do formato do Documento Técnico Comum – CTD (Common Technical Document).

Obs.: considerando que algumas informações referentes à fabricação do IFA são segredo industrial, o DMF costuma ser dividido em parte aberta e parte restrita.

Guideline on Active Substance Master File Procedure
Geral O que é CTD? O Documento Técnico Comum – CTD (Common Technical Document) – foi um meio de harmonizar os dossiês submetidos às autoridades reguladoras para avaliação da qualidade, da segurança e da eficácia relacionadas ao registro de medicamentos. A estrutura do documento é composta por cinco módulos, sendo que o módulo 1 contém a informação específica para uma determinada região e os módulos 2, 3, 4 e 5 contêm a informação comum entre regiões:
  • Módulo 1 – Informação Administrativa
  • Módulo 2 – Sumário do Documento Técnico Comum
  • Módulo 3 - Qualidade
  • Módulo 4 – Relatórios de Estudos Não-Clínicos
  • Módulo 5 – Relatórios de Estudos Clínicos
A informação referente à qualidade do IFA fica no módulo 3.2.S.

IMPORTANTE: A COIFA aceita a documentação no formato CTD, considerando que o conteúdo deste modelo abrange todos os documentos técnicos e além disso, pode facilitar o protocolo da empresa. Dessa forma, não é necessário que a empresa produza um dossiê técnico específico para o Brasil. Os demais requisitos requeridos pelas normas específicas devem ser atendidos integralmente.
Geral Quais informações sobre o IFA estão no Módulo 3.2.S? O módulo do IFA apresenta a seguinte estrutura:
  • 3.2.S.1 - Informações Gerais
    • 3.2.S.1.1 - Nomenclatura
    • 3.2.S.1.2 - Estrutura
    • 3.2.S.1.3 - Propriedades gerais
  • 3.2.S.2 - Fabricação
    • 3.2.S.2.1 - Fabricante(s)
    • 3.2.S.2.2 - Descrição do Processo de Fabricação e dos Controles em Processo
    • 3.2.S.2.3 - Controle de Matérias-primas
    • 3.2.S.3.4 - Controle de Etapas Críticas e Intermediários
    • 3.2.S.2.5 - Avaliação e/ou Validação de Processo
    • 3.2.S.2.6 - Desenvolvimento do Processo de Fabricação
  • 3.2.S.3 - Caracterização
    • 3.2.S.3.1 - Elucidação da Estrutura e Outras Características
    • 3.2.S.3.2 - Impurezas
  • 3.2.S.4 - Controle do Insumo Farmacêutico Ativo
    • 3.2.S.4.1 - Especificação
    • 3.2.S.4.2 - Métodos Analíticos
    • 3.2.S.4.3 - Validação de Métodos Analíticos
    • 3.2.S.4.4 - Análise de Lotes
    • 3.2.S.4.5 - Justificativa da Especificação
  • 3.2.S.5 - Materiais e Padrões de Referência
  • 3.2.S.6 - Embalagem
  • 3.2.S.7 - Estabilidade
    • 3.2.S.7.1 - Sumário de Estabilidade e Conclusões
    • 3.2.S.7.2 - Protocolo de Estabilidade Pós-aprovação e Compromisso de Estabilidade
    • 3.2.S.7.3 - Dados de Estabilidade
Geral O que é parte aberta do DMF (applicant´s part ou open part)?

E a parte retrita do DMF(restricted part ou closed part)?
A parte aberta deve conter informações suficientes para permitir que a empresa que for utilizar/comercializar esse insumo farmacêutico ativo assuma a responsabilidade pela adequação da especificação proposta para controlar a qualidade desse insumo na fabricação de um medicamento. A ANVISA pode solicitar que algumas informações sejam incluídas na parte aberta do dossiê.

A parte restrita contém informações detalhadas da fabricação do IFA (incluindo parâmetros e controles em processo), controle das matérias-primas utilizadas no processo de fabricação, controle de etapas críticas e intermediários, validação de processo e desenvolvimento do processo de fabricação. O DIFA completo (parte aberta + parte restrita) é, em regra, submetido diretamente pelo detentor do DIFA à ANVISA.

Estrutura CTD - Parte aberta e parte restrita

Recomenda-se, ainda, consulta ao guia Guideline on Active Substance Master File Procedure
Geral O que é o detentor do DIFA ou DMF Holder? É a empresa que detém o conhecimento de todo o processo de fabricação do IFA e sob cuja responsabilidade é realizada a fabricação do IFA, desde a introdução do material de partida.
Geral O que é material de partida? A definição está disponível na Seção 3.2.S.2.3
Geral O que é rota de síntese? A rota de síntese são as etapas de construção de moléculas através de processos químicos. Importante ressaltar que, para ter controle da fabricação do IFA, a empresa precisa conhecer as etapas envolvidas na construção da molécula. Desta forma, controlar apenas etapas de purificação (neste caso a molécula do IFA já está pronta) ou salificação (neste caso também a molécula do IFA já está pronta, só terá o acréscimo do sal) não permite um controle real do processo de fabricação.
Geral O que é CEP? O CEP é um Certificado de Conformidade (Certificate of Suitability) do IFA em relação a sua respectiva monografia na Farmacopeia Europeia. Ou seja, um IFA para o qual tenha sido emitido um CEP tem sua qualidade adequadamente controlada pelo conjunto de testes e métodos da monografia da Farmacopeia Europeia e, se necessário, por testes adicionais.

O dossiê para obtenção do CEP é submetido diretamente pelo detentor do CEP (em regra, o fabricante do IFA) ao EDQM, sem intermédio do solicitante/detentor do registro do medicamento. Da mesma forma, os pedidos de alterações são também realizados pelo detentor do CEP e avaliados pelo EDQM.

O CEP é utilizado para suportar petições de registro e pós-registro de medicamento, no que se refere a informações do IFA.

Certificate of Suitability: New Applications

EDQM HelpDesk & FAQs

Consulta CEPs

Actions on CEPs
Geral A empresa solicitante de registro de IFA pode mandar apenas o CEP para a ANVISA em substituição à documentação prevista em pela RDC 57/2009? Não.

O CEP não é requisito de registro de IFA. Além disso, se a ANVISA passar a reconhecer o CEP esse será um procedimento amplamente divulgado e constante em regulamentos sobre quais os documentos devem ser apresentados nos peticionamento. Esclarecemos que, após a assinatura do Memorando de Entendimento entre a ANVISA e a EDQM, a ANVISA passou a trocar informações com a EDQM e a solicitar os pareceres técnicos elaborados pela EDQM para os insumos que possuem CEP e que estão em análise por esta Agência. Esta informação é utilizada pelo especialista durante a análise da petição. Não houve outra alteração nas análises. Os DMFs referentes as petições de registro e de pós-registro ainda devem ser enviados conforme previsto nas normas.
Geral O código de assunto 11302 – Aditamento - Análise de Dossiê do Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA) é novo? A que tipo de petição este código é atribuído? O código de assunto 11302- Aditamento - Análise de Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA) é atribuído a uma petição criada pela ANVISA para a avaliação do Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo nos processos de registro de medicamento ou petição de pós-registro de inclusão/substuição do fabricante do IFA. A presença de um expediente com este código de assunto no processo de medicamento significa que a análise do dossiê de IFA está dissociada da análise do medicamento, ou seja, ocorrerá uma análise do IFA por um especialista da COIFA e uma análise do medicamento por um especialista da GRMED. Isso significa que a exigência referente ao dossiê de IFA será encaminhada desvinculada da exigência referente a documentação do medicamento. Não serão todos os processos que passarão por este procedimento. Esse procedimento foi iniciado em razão da força tarefa para fins de atendimento de Lei 13.411/2016.

Em fevereiro de 2019, publicou-se a Orientação de Serviço nº 58/2019, que dispõe sobre a análise de petições relacionadas ao registro de insumos farmacêuticos ativos e aos dossiês de insumos farmacêuticos ativos submetidos em processos de medicamentos.
REGISTRO
Registro O que do insumo farmacêutico ativo define um registro e quando devo peticionar concessão de um novo registro? Relacionamos abaixo uma lista indicativa de situações em que um novo registro deve ser peticionado.
  1. Insumo farmacêutico ativo diferente;
  2. Um sal diferente relacionado a um IFA;
  3. Um complexo diferente relacionado a um IFA;
  4. Um co-cristal diferente relacionado a um IFA;
  5. Um solvato ou um hidrato diferente relacionado a um IFA;
  6. Um isômero diferente ou uma mistura de isômeros diferente de um IFA;
  7. Uma mistura racêmica de um enantiômero puro de um IFA;
  8. Um enantiômero puro de uma IFA racêmico;
  9. O enantiômero oposto de um IFA;
  10. Uma nova rota de síntese substancialmente diferente - isto é, que resulte em uma especificações diferente do IFA;
  11. Diferentes formas polimórficas de um IFA, que resultem em propriedades físico-químicas e/ou farmacocinéticas substancialmente diferentes;
  12. Qualquer outra alteração que resulte em propriedades físicoquímicas e/ou farmacocinéticas substancialmente diferentes;
  13. Grau estéril de um IFA não estéril;
  14. Grau não estéril de um IFA estéril;
  15. Mudança/adição de matérias-primas de origem animal diferente (somente se houver mudança substancial na segurança do IFA).

Relacionamos também situações em que não há necessidade de se peticionar um novo registro:
  1. Rotas de síntese ligeiramente diferentes que não resultem em diferença substancial das propriedades físico-químicas e/ou das farmacocinéticas;
  2. Diferentes locais de fabricação usando rotas de síntese iguais ou similares (isto é, mesma especificação do IFA);
  3. Diferentes graus de tamanho de partícula (isso deve ser controlado na especificação do IFA do fabricante do medicamento);
  4. Diferente sistema de embalagem resultando em diferente prazo de reteste e condições de armazenamento;
  5. Outras mudanças que não resultem em diferenças substanciais nas propriedades físico-químicas e/ou farmacocinéticas;
  6. Transferência de titularidade de um detentor do registro para outro;
  7. Alteração no nome e/ou endereço de um detentor de registro.
Registro Quem pode registrar os insumos farmacêuticos ativos (IFA) previstos nas Instruções Normativas IN 15/2009 e IN 3/2013? Podem registrar IFA as empresas envolvidas na primeira etapa da cadeia de comercialização do IFA, ou seja, indústrias nacionais produtoras de insumos farmacêuticos (farmoquímicas), importadoras de insumos, ou importadoras do medicamento que contenha IFA.
Registro Quando um determinado IFA é registrado por uma importadora, se outra importadora desejar importar o mesmo IFA, será necessário registrá-lo? Sim, toda empresa que internalizar um IFA deverá possuir um registro. No entanto, uma empresa poderá adquirir o produto da importadora que já possui registro sem a necessidade de um registro próprio.
Registro Quando deverá ser feito o peticionamento para o registro de um IFA constante na lista da IN 3/2013, que será utilizado em um medicamento cuja petição de registro ainda está na fila de análise da Anvisa? A escolha do momento de protocolar a solicitação de registro de IFA é da empresa, no entanto, a partir de janeiro de 2015, será exigido, no momento inicial da avaliação do registro de medicamento, o protocolo do registro do IFA. De modo geral, para os ativos constantes na IN 15/2009 e IN 3/2013, que ainda não tem registro de medicamento, a empresa deve solicitar o pedido de registro de insumo paralelamente ou anteriormente ao pedido do registro do medicamento.
Registro Para registro de um medicamento por uma indústria farmacêutica brasileira, será necessário peticionar paralelamente o registro do medicamento e do respectivo insumo farmacêutico ativo? Em caso afirmativo, os registros seriam publicados concomitantemente de forma a viabilizar a comercialização do medicamento? A afirmativa está correta, porém o registro do IFA não está vinculado ao registro do medicamento. Cada produto tem seu tempo, petição, análise e publicação de registro independente.

Obs.: O registro de IFA pode, também, ser peticionado antes do medicamento.
Registro Caso haja cancelamento do registro do medicamento como fica o registro do IFA? O registro do IFA não está vinculado ao registro do medicamento, portanto, o cancelamento do medicamento não acarreta em alteração no registro do insumo.
Registro Caso haja cancelamento do registro do IFA como fica o registro do medicamento? É necessário que a farmacêutica utilize um IFA registrado. Portanto, caso o registro do IFA de um fornecedor seja cancelado, a empresa deverá ter outro fornecedor qualificado e com IFA registrado para continuar a fabricação do medicamento.
Registro O registro dos insumos farmacêuticos, a que se refere a atual legislação, é aplicável somente para medicamentos que terão alguma etapa de fabricação no Brasil? Ou seja, caso a empresa importe o medicamento sob a forma de produto acabado, ela ficaria isenta do protocolo de registro do insumo farmacêutico utilizado para o medicamento em questão? A empresa que importa o medicamento acabado que contenha insumo listado na IN 15/2009 ou na IN 3/2013 também deverá efetuar o registro do IFA, conforme art 4° da RDC 57/2009. A petição deverá ser feita com o código de assunto 10414 – Insumos Farmacêuticos Ativos - Concessão de registro para o Insumo Farmacêutico Ativo presente na composição do medicamento importado semielaborado e acabado.
Registro Caso um distribuidor resolva importar/comercializar pela primeira vez um IFA da IN 15/2009 (primeira lista) na forma de base, não de sal, estará dispensado de atender os prazos estabelecidos na IN 3/2013, correto? Nesse caso, ele somente poderá realizar a importação, após a publicação do registro do IFA no DOU? Ou será possível realizar a importação e a comercialização apenas com o protocolo do peticionamento para o registro? Caso o IFA em questão esteja listado na IN 15/2009, sua importação somente poderá ser realizada após o registro nesta Agência. Não é mais possível realizar a importação dos IFAs da IN 15/2009 apenas com o protocolo de registro.
Registro É necessário que a empresa peticione solicitação de Registro de insumos referentes aos produtos intermediários da rota de síntese ou do material de partida? Não. Orientamos, no entanto, que sejam apresentadas, no processo de petição de registro de IFA, as justificativas dos materiais de partida utilizados (o grau de importância da substância em relação à fabricação do IFA, controle de impurezas, estrutura molecular favorável), bem como breve exposição do processo de obtenção (produção) do material de partida, pois estes têm sido constantes motivos de exigências feitas pela COIFA às petições de registro de insumos.
Registro Quando uma empresa farmacêutica importadora registra um insumo farmacêutico ativo de uma farmoquímica estrangeira, é necessário que outras empresas do mesmo grupo econômico também solicitem o registro para o insumo do mesmo fabricante? Será necessário somente se essas outras empresas também importarem. Caso elas utilizem o referido insumo importado pela empresa que pleiteou o registro, não haverá necessidade de uma nova petição.
Registro Para registro insumo farmacêutico ativo de origem vegetal, qual o procedimento? Informamos que os insumos farmacêuticos ativos sujeitos ao registro são os definidos nas Instruções Normativas 15/2009 e 03/2013. Esclarece-se que, no momento, os insumos de origem vegetal não são passíveis de registro. Porém, sua produção deve seguir as Boas Práticas de Fabricação determinadas na RDC 69/14, assim como também as normas que regem sua finalidade, como as relacionadas a farmácias de manipulação, RDC 67/14, as normas de boas práticas de produção de medicamentos industrializados, a RDC 17/10 e 13/13, além da Farmacopeia Brasileira e suas monografias e, na ausência da monografia na Farmacopeia Brasileira, nas farmacopeias internacionais reconhecidas, dispostas na RDC 37/09.
Registro Qual o prazo para peticionar a renovação do registro do IFA? Conforme RDC 57/2009, Art. 2º, §3º:

A revalidação do registro deverá ser requerida no primeiro semestre do último ano do qüinqüênio de validade, contado da data de publicação do registro, considerando-se automaticamente revalidado,independentemente de decisão, se não houver sido esta proferida até a data do término daquela.

Ressaltamos que alterações pós-registro, não alteram a data de validade do registro do IFA. O prazo mencionado na norma deve ser observado considerando a data de publicação do registro.
Registro Como proceder no caso de uma substância que não possua Denominação Comum Brasileira (DCB)? A inclusão do DCB deve ser solicitada à Comissão da Farmacopeia Brasileira de acordo com procedimento e regulamentação já estabelecida pela ANVISA (vide Resolução nº 96/2005). Para o procedimento para inclusão de DCB, consultar a IN 5/2012.

Portal ANVISA - Denominação comum brasileira (DCB)
características do ifa
INSTRUÇÕES NORMATIVAS
Instruções Normativas Quais são os sais, ésteres, éteres e hidratos objeto da segunda etapa de implantação do registro sanitário de insumos farmacêuticos ativos relacionados na IN 15/2009 e na IN 3/2013? Devem-se observar os grupos funcionais do IFA em questão. Em geral são análogos dos IFAs listados nas INs e, em muitas situações, possuem seus nomes, por ex.: cloridrato de TIABENDAZOL, CICLOFOSFAMIDA monoidratada. Porém, em outras situações a percepção não é aparente, ex.: sultamicilina, valaciclovir. Caso haja dúvida sobre a pertinência do registro da molécula, orientamos encaminhá-la à COIFA por meio do canal de atendimento da ANVISA.
PETICIONAMENTO
Peticionamento Qual código deve ser utilizado para peticionar o registro de insumo farmacêutico ativo? Existem duas opções de código para registro de insumos farmacêutico ativo: 10308, que deve ser utilizado para petições de registro de insumos farmacêuticos ativos isolados, e 10414, que deve ser utilizado para petições de registro de insumos farmacêuticos ativos presentes na composição de medicamento importado semi-elaborado ou acabado.
Peticionamento Quais são os códigos de assunto disponíveis para aditamento a petições da COIFA – Coordenação de Registro de IFA Para aditamento a petições da COIFA, deve-se utilizar o código de assunto 10322 - Registro de IFA – Aditamento (Petições de Registro, Pós-Registro e Renovação) (ver questão abaixo).

Observação: para o código 70158 – Insumos Farmacêuticos - Certificação de Boas Práticas de Fabricação para Indústria Internacional, exceto Mercosul, o aditamento deve ser feito com o código de assunto 7401.
Peticionamento Quais são os códigos de assunto disponíveis para aditamento da parte fechada do DMF a petições da COIFA – Coordenação de Registro de IFA? Para aditamento da parte fechada do DMF a petições da COIFA utilize o código de assunto 10731 - Registro de IFA - Aditamento DMF parte fechada.

Observação: Para petições de registro, pós-registro de medicamentos e DDCM, aditamentos da parte fechada do DMF devem ser feitos com os códigos:
  • 10901 DINAMIZADO - Aditamento - Documento submetido por terceiro
  • 10902 ESPECÍFICO - Aditamento - Documento submetido por terceiro
  • 10903 GENÉRICO - Aditamento - Documento submetido por terceiro
  • 10904 MEDICAMENTO FITOTERÁPICO - Aditamento - Documento submetido por terceiro
  • 10905 MEDICAMENTO NOVO - Aditamento - Documento submetido por terceiro
  • 10906 PRODUTO BIOLÓGICO - Aditamento - Documento submetido por terceiro
  • 10907 PRODUTO TRADICIONAL FITOTERÁPICO - Aditamento Documento submetido por terceiro
  • 10908 RADIOFÁRMACO - Aditamento - Documento submetido por terceiro
  • 10909 SIMILAR - Aditamento - Documento submetido por terceiro
  • 10910 ENSAIOS CLÍNICOS - Aditamento - Documento submetido por terceiro
Mais informações
Peticionamento Como deve ser encaminhada a documentação (DMF parte fechada) pelo fabricante do IFA para a Anvisa? A documentação deve ser encaminhada à ANVISA pelos correios ou entregue no atendimento presencial da GEDOC. O procedimento é descrito na Nota Informativa 01/2015.
Peticionamento Para a petição de registro de insumo farmacêutico ativo, é possível encaminhar para a ANVISA o DMF em inglês? Sim. Conforme RDC 50/2013, o envio de documentação em língua inglesa é permitido.
Peticionamento A ANVISA disponibiliza as normas sobre o registro de IFAs em inglês? Sim.

Perguntas e Respostas (inglês)
Peticionamento Há necessidade de Autorização de Funcionamento da Empresa - AFE para importação de insumo para consumo próprio? Sim. Conforme preconizado na RDC 57/2009, há necessidade de AFE para o registro do IFA, sendo que a mesma deve indicar a classe de produto “insumo farmacêutico ativo” e, caso o IFA seja importado, a atividade importar.
Peticionamento Para a importação de medicamento contendo IFA listado nas Instruções Normativas (código de assunto 10414), como deve ser a AFE? Nos casos de registro de IFA em medicamento importado – código de assunto 10414 – a AFE deverá prever a classe de produto “medicamento” e a atividade importar.
Peticionamento A parte fechada do DMF poderia ser avaliada durante a inspeção de BPF, ao invés de ser enviada para a Anvisa pelo fabricante? O processo de registro de Insumo Farmacêutico Ativo deve ser totalmente instruído e avaliado pela equipe da COIFA. Portanto, o envio da parte fechada do DMF não é só mandatório, como sua ausência poderá ser motivo de indeferimento sumário.
Peticionamento O processo de registro poderá ser submetido somente com o protocolo de inspeção de BPF? Sim, porém o registro só é concedido após certificação.
Peticionamento As empresas devem solicitar a certificação de BPF para TODOS os fabricantes envolvidos no processo desde a introdução do material de partida até a etapa final de produção do IFA? Sim. As empresas devem solicitar CBPF para todas os fabricantes envolvidos na rota de síntese, desde a introdução do material de partida.
Peticionamento Com a publicação da IN 06/2015, insumos farmacêuticos ativos constantes nos incisos I e II do art. 2º da IN 3/2013 podem ser importados e/ou comercializados até 31/12/2016, ainda que o fabricante não tenha CBPF ou tenha tido seu CBPF indeferido? Não. A publicação da IN 06/2015 alterou apenas a redação do inciso III do art. 3º da IN 3/2013. Permanece vigente, portanto, o inciso II do mesmo artigo. Assim, até 31/12/2016, exige-se protocolo de registro dos insumos farmacêuticos ativos constantes nos incisos I e II do art. 2º da IN 3/2013 para que possam ser importados e comercializados. Consequentemente, conforme item 4.5 da RDC 57/2009, exige-se, no ato de protocolo de registro, que a solicitante disponha de Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle de Insumos Farmacêuticos atualizado, emitido pela Anvisa ou comprovação das Condições Técnicas Operacionais emitida pela autoridade sanitária local ou protocolo solicitando a inspeção da autoridade sanitária local, desde que apresente situação satisfatória de acordo com a última inspeção.
3.2.S.1.1 - NOMENCLATURA
3.2.S.1.2 - ESTRUTURA
3.2.S.1.3 - PROPRIEDADES GERAIS
3.2.S.2.1 - FABRICANTE(S)
3.2.S.2.1 Se uma empresa realiza em um local apenas a última etapa do processo produtivo como, por exemplo, a compactação, é possível registrar somente a última etapa? Não. A documentação a ser avaliada no registro, assim como para o CBPF, deve incluir informações desde a introdução do material de partida até a etapa final de produção do IFA, mesmo que envolva diversas empresas.
3.2.S.2.2 - DESCRIÇÃO DO PROCESSO DE FABRICAÇÃO E DOS CONTROLES EM PROCESSO
3.2.S.2.2 Quantas etapas da rota de síntese devem ser apresentadas? O número de etapas não é definido, o que se verifica é o controle que a empresa tem do processo (principalmente formação e carreamento de impurezas para o produto final). Desta forma, o processo será registrado a partir do material de partida, porém a rota anterior ao material de partida também pode ser apresentada como parte da justificativa para sua escolha e demonstração de controle de impurezas.
3.2.S.2.3 - CONTROLE DE MATÉRIAS-PRIMAS
3.2.S.2.4 CONTROLE DE INTERMEDIÁRIOS E ETAPAS CRÍTICAS
3.2.S.2.5 - VALIDAÇÃO E/OU AVALIAÇÃO DE PROCESSO
3.2.S.2.6 - DESENVOLVIMENTO DO PROCESSO DE FABRICAÇÃO
3.2.S.3.1 - ELUCIDAÇÃO DA ESTRUTURA E DE OUTRAS CARACTERÍSTICAS
3.2.S.3.2 - IMPUREZAS
3.2.S.4.1 - ESPECIFICAÇÃO
3.2.S.4.1 É obrigatória a realização do teste de distribuição de tamanho de partículas para o IFA?

O controle deve necessariamente ser realizado pelo fabricante do IFA?
A distribuição do tamanho de partículas deve ser controlada quando for um atributo de qualidade relevante para:
  1. Conferir taxa de dissolução e biodisponibilidade adequadas;
  2. Conferir uniformidade de conteúdo;
  3. Etapas do processo de fabricação do medicamento (processability);
  4. Estabilidade do medicamento;
  5. Aspecto/aparência do medicamento.

Recomenda-se consulta à árvore de decisão 3 do Guia ICH Q6A.

O controle deve ser realizado pelo fabricante do IFA quando a etapa de processamento (ex. moagem, micronização) for realizada sob sua responsabilidade.
3.2.S.3.1 3.2.S.4.1 psd particle size distribution
3.2.S.4.1 Quando realizado, o teste para distribuição do tamanho de partículas deve constar na especificação do DIFA, ou seja, Seção 3.2.S.4.1? Recomenda-se que conste na especificação do DIFA (3.2.S.4.1).

Porém, nos casos em que o critério de aceitação for específico para cada cliente (não um grau padrão), faculta-se ao fabricante do IFA apenas declarar que o teste é realizado, mas que o critério de aceitação é específico para cada cliente.
3.2.S.3.1 3.2.S.4.1 psd particle size distribution
3.2.S.4.1 Comparando os limites estabelecidos na monografia farmacopeica com os testes realizados pela empresa, verificou-se que o método in-house é mais restritivo. Como proceder neste caso? Há alguma obrigatoriedade de se seguir o compêndio nacional? No caso do método in-house ser mais restritivo, não haverá obrigatoriedade de seguir o método compendial. A Farmacopeia Brasileira e os outros compêndios estipulam as especificações mínimas para o insumo farmacêutico ativo. A qualidade do produto será determinada pelo fabricante, portanto, as especificações do produto podem ser mais restritivas. Importante: considerando que as impurezas podem variar de acordo com a rota de síntese escolhida pelo fabricante, ressaltamos que impurezas potenciais, não previstas na monografia, também devem ser descritas e controladas. especificação controle de qualidade
3.2.S.4.1 Todos os solventes utilizados na rota de síntese devem estar presentes na especificação final ? Não necessariamente.

Recomenda-se consulta ao guia EMA - CPMP/QWP/450/03, que dispõe sobre as condições para isenção de controle de rotina para solventes residuais e é complementar ao guia ICH Q3C.

A subseção "solventes residuais" da Secão 3.2.S.3.2 contextualiza o tema.
especificação controle de qualidade
3.2.S.4.1 Os testes de limites microbianos são obrigatórios na especificação de liberação ou de estabilidade do IFA? O fabricante deve realizar uma análise de risco para verifcar se o IFA é capaz de suportar crescimento microbiano e, se for o caso, incluir os testes na especificação de liberação ou estabilidade do IFA.

Recomenda-se que se utilize a árvore de decisão 6 do guia ICH Q6A.
especificação controle de qualidade
3.2.S.4.2 - MÉTODOS ANALÍTICOS
3.2.S.4.3 - VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS
3.2.S.4.3 Comparando os limites estabelecidos na monografia farmacopeica com os testes realizados pela empresa, verificou-se que o método in-house é mais restritivo. Como proceder neste caso? Há alguma obrigatoriedade de se seguir o compêndio nacional? No caso do método in-house ser mais restritivo, não haverá obrigatoriedade de seguir o método compendial. A Farmacopeia Brasileira e os outros compêndios estipulam as especificações mínimas para o insumo farmacêutico ativo. A qualidade do produto será determinada pelo fabricante, portanto, as especificações do produto podem ser mais restritivas. Importante: considerando que as impurezas podem variar de acordo com a rota de síntese escolhida pelo fabricante, ressaltamos que impurezas potenciais, não previstas na monografia, também devem ser descritas e controladas. especificação controle de qualidade
3.2.S.4.3 Considerando o art. 10 da Resolução RDC nº 45/2012, é obrigatório que o método de teor utilizado no estudo de estabilidade seja indicativo de estabilidade? Não.

O entendimento que se tem sobre o art. 10 da Resolução RDC nº 45/2012 é de que o conjunto de métodos utilizados no estudo de estabilidade do IFA deve ser indicativo de estabilidade, não cada método isoladamente. Dessa forma, se, por exemplo, a monografia contiver um teste de teor por titulometria, é possível que o método seja utilizado no estudo de estabilidade do IFA, contanto que sua falta de seletividade seja compensada pela de um método indicativo de estabilidade (ex. substâncias relacionadas por HPLC).
método de teor por titulometria método de teor titulométrico método de teor indicativo de estabilidade
3.2.S.4.4 - ANÁLISES DE LOTES
3.2.S.4.5 - JUSTIFICATIVA DA ESPECIFICAÇÃO
3.2.S.5 - PADRÕES E MATERIAIS DE REFERÊNCIA
3.2.S.6 - EMBALAGEM
3.2.S.7.1 - SUMÁRIO DA ESTABILIDADE E CONCLUSÕES
3.2.S.7.1 Qual a periodicidade para a realização dos testes dos estudos de estabilidade de acompanhamento? Os estudos de estabilidade de acompanhamento devem ser realizados com no mínimo um lote por ano de insumo farmacêutico ativo produzido, conforme art. 34 da RDC 45/2012. É recomendado que os testes referentes ao estudo de estabilidade de acompanhamento sejam realizados a cada 12 meses e no tempo final do prazo de validade estipulado, devendo ser feitos todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade. A título de exemplo, para um IFA com prazo de validade de 42 meses, os testes devem ser realizados em 12, 24, 36 e 42 meses.
3.2.S.7.1 Se uma empresa brasileira pretende importar um produto (medicamento ou semi acabado) desenvolvido e formulado na Europa, cujo IFA também é fabricado na Europa. Neste caso, o fabricante do IFA também precisa apresentar estudos de estabilidade em Zona IVb (30ºC/75%UR)? Para IFAs presentes na composição do medicamento importado, serão aceitos os estudos de estabilidade do IFA de acordo com as condições climáticas do local de fabricação do IFA ou do local de fabricação do medicamento em que o IFA for utilizado/armazenado, o que for o pior caso. Dessa forma, a empresa deve avaliar qual a condição de realização dos estudos de estabilidade é a mais crítica entre os dois países – de fabricação do IFA e de utilização do IFA na produção do medicamento – e realizar os estudos de estabilidade do IFA nessa condição.

As condições dos estudo de estabilidade por região são definidas pela OMS, no documento Stability conditions for WHO Member States by Region.
3.2.S.7.1 Para quais casos deverá ser apresentado o estudo de estabilidade em Zona IVb para IFA? Conforme RDC 45/2012 e OS 02/2013 , para IFAs que sejam utilizados ou fabricados no Brasil, deve-se apresentar estudo de estabilidade em Zona IVb. Para IFAs utilizados em medicamentos que sejam produzidos fora do Brasil, ou seja, somente são submetidos às condições climáticas brasileiras na forma de medicamentos, deve-se apresentar estudo de estabilidade nas condições climáticas do local de fabricação do IFA ou do local de fabricação do medicamento em que o IFA for utilizado/armazenado, o que for mais crítico.

As condições dos estudo de estabilidade por região são definidas pela OMS, no documento Stability conditions for WHO Member States by Region.
3.2.S.7.1 Os estudos de estabilidade podem ser terceirizados? Sim. Informamos que a empresa que realizar os estudos de estabilidade deverá seguir a RDC 45/2012, ou seja, deverá utilizar métodos validados indicativos de estabilidade. Ressaltamos que nestes casos, os estudos de acompanhamento também devem ser realizados.
3.2.S.7.1 Como proceder para a solicitação de extensão do prazo de validade de insumos farmacêuticos? Quanto à extensão do prazo de validade de insumos farmacêuticos ativos registrados não há norma específica até o momento. No entanto, o pedido pode ser protocolado na Anvisa através do código de assunto 10311 (Insumos Farmacêuticos Ativos - Alteração de prazo de validade). Conforme RDC 45/2012, devem ser submetidos à análise desta Agência, resultados obtidos com no mínimo três lotes de estudo de estabilidade que comprovem o prazo de validade pretendido. Deve-se aguardar até que a aprovação seja publicada no DOU para iniciar a implementação das mudanças.
3.2.S.7.1 É possível estender o prazo de validade de IFAs já vendidos, após o deferimento de alteração do prazo de validade? Sim, a empresa pode rotular novamente os IFAs com o novo prazo de validade concedido após publicação no DOU.
3.2.S.7.1 O rótulo deverá conter o prazo de validade concedido no registro ou o IFA poderá ser comercializado com o mesmo rótulo utilizado em países de zonas climáticas diferentes da IVb (30ºC/75%UR)? O prazo de validade/reteste para o IFA registrado no Brasil é aquele publicado no DOU após análise da petição de registro por esta Agência. Considerando que o IFA circulará no Brasil, que é um país classificado como Zona IVb (30ºC/75%UR) pela OMS, a data de reteste/validade é determinada com base em um estudo de estabilidade de longa duração nas condições de 30ºC/75%UR.

As condições dos estudo de estabilidade por região são definidas pela OMS, no documento Stability conditions for WHO Member States by Region.
3.2.S.7.1 De acordo com a OS 2/2013, para IFAs cujas petições foram protocoladas após a vigência da OS em questão, pode ser apresentado o protocolo de estudo de estabilidade de longa duração do IFA na Zona IVb (30ºC/75%UR), acompanhado do estudo de estabilidade acelerado. Nestes casos, como fica o prazo de validade/reteste do IFA? Para os casos em que a empresa apresentar somente o estudo de estabilidade acelerado completo, será estabelecido prazo provisório de estabilidade do IFA de, no máximo, 18 meses a depender dos resultados do estudo acelerado apresentado e de outros estudos em andamento. Para os casos em que a empresa apresentar o estudo de estabilidade acelerado completo, acompanhado de estudo de estabilidade de longa duração completo em zona climática diferente da IVb (30ºC/75%UR), será estabelecido prazo provisório de estabilidade do IFA de, no máximo, 24 meses, a depender dos resultados desses estudos e do estudo de longa duração em Zona IVb Zona IVb (30ºC/75%UR) em andamento. orientação de serviço
3.2.S.7.1 Com a apresentação de dados referentes a 6 meses de estudo de estabilidade acelerada, qual o prazo de validade/reteste provisório estabelecido? O prazo concedido é de 18 meses.
3.2.S.7.1 A respeito dos estudos de fotoestabilidade e degradação forçada, de acordo com a regulamentação vigente, podem ser aceitas justificativas técnicas para a não realização de algum desses estudos. A utilização de embalagem fotoprotetora (com estudo de embasamento) e o fato do IFA ser uma substância quimicamente conhecida e monografada, servem como justificativa? Talvez. Independentemente de o IFA ser novo ou já conhecido, a única situação aceitável para a não apresentação do estudo de fotoestabilidade é dada no Art. 40 da RDC Nº 45 /2012, em seu § 2º, em que é dito que a não apresentação de estudo de fotoestabilidade deve vir acompanhada de justificativa técnica com evidência científica de que o insumo não sofre degradação em presença de luz. Caso o insumo seja fotossensível, os estudos de fotoestabilidade deverão ser realizados também no insumo contido na embalagem proposta para comprovar que ela o protege da luz. Quanto aos estudos de degradação forçada, estes devem sempre ser realizados, pois representam um desafio mais ao método, para verificar se este é capaz de diferenciar os produtos de degradação possíveis de serem gerados, do que ao IFA em si. Situações específicas serão tratadas caso a caso
3.2.S.7.1 Existe obrigatoriedade, por parte das farmoquímicas, em realizar estudos de degradação forçada quando o IFA é farmacopeico? É importante lembrar que, quase sempre, o perfil de degradação do IFA é intrínseco à molécula, mas que ele também pode ser influenciado pela presença de impurezas e resíduos de catalisadores e solventes. Por isso, é difícil assegurar que o método descrito na farmacopeia é adequado para detectar os possíveis produtos de degradação dos IFAs fabricados por todas as empresas, e é impossível rastrear qual IFA (com qual rota de síntese, usando quais materiais) foi usado no desenvolvimento dos métodos das farmacopeias. Diferenças na rota de síntese podem ser de grande relevância no perfil de degradação, principalmente no caso de moléculas complexas com um grande número de grupos funcionais. Assim, caso a empresa julgue que não é necessário realizar o estudo de degradação forçada, deve apresentar racional técnico-científico levando em consideração a complexidade da molécula, a rota de síntese utilizada (inclusive solventes e catalisadores) e se o perfil de degradação está descrito em farmacopeia reconhecida pela ANVISA. Este racional será avaliado e, caso necessário, serão solicitados mais dados em exigência.
3.2.S.7.1 É necessário apresentar estudo de estabilidade para o grau micronizado do IFA? Sim, em razão do aumento significativo da área de superfície, o que pode ter impacto na estabilidade.

Nos casos em que o critério de aceitação for específico para cada cliente, não é necessário apresentar um estudo para cada faixa de critério de aceitação. Recomenda-se que se adote uma estratégia de pior caso, o que normalmente corresponde ao menor tamanho de partículas (maior área de superfície).
3.2.S.3.1 3.2.S.4.1 psd particle size distribution
3.2.S.7.2 - PROTOCOLO DE ESTABILIDADE PÓS-APROVAÇÃO E COMPROMISSO DE ESTABILIDADE
3.2.S.7.3 - DADOS DE ESTABILIDADE
PÓS-REGISTRO
Pós-registro Como deve ser protocolada uma alteração pós-registro dos IFAs previstos nas IN 15/2009 e 3/2013? Alterações pós-registro dos IFAs devem ser peticionadas com os códigos de assunto previstos para insumos farmacêuticos ativos. Caso haja alguma dúvida entre em contato pelo canal de atendimento da ANVISA.
Pós-registro Como proceder com o preenchimento correto do Formulário de Petição para a Transferência de Titularidade de Registro do IFA, quando na ocasião do peticionamento da Transferência de Titularidade dos IFAs por Incorporação de Empresa (10320), a Autorização Especial (AE) ainda não esteja deferida? Há a possibilidade do não preenchimento do campo que solicita os dados da Autorização Especial (AE) no item 7 do referido formulário de petição? Considerando o prazo estipulado em norma para protocolar o pedido de transferência de titularidade, a empresa pode protocolar a petição e não preencher o campo que solicita os dados da Autorização Especial (AE) nos casos em que a AE ainda não tiver sido concedida. Adicionalmente a isso deve ser apresentada a justificativa de ausência dessa informação.
REGISTRO ELETRÔNICO
Registro eletrônico Caso o fabricante do ativo opte por enviar as informações referentes ao seu IFA diretamente à ANVISA, quais informações deverão ser alimentadas no sistema de registro eletrônico? Para cada módulo do formulário de IFA, a empresa deverá responder a seguinte pergunta “O fabricante do IFA enviará documentação diretamente para a ANVISA” e, se escolher “sim”, automaticamente as questões não serão mais obrigatórias. O único módulo que é obrigatório é o de caracterização, no entanto, são informações simples de serem respondidas (nome do IFA, pró-fármacos, origem e fabricante).
Registro eletrônico Como deve ser feito o envio das informações relativas ao IFA para a Anvisa, caso o fabricante opte por essa alternativa? Ao finalizar o protocolo e o pagamento da taxa, a empresa irá receber em sua caixa postal um código para cada item de menu assinalado como “sim” – enviar o(s) código(s) para o fabricante de IFA. Ele deve inserir cada código neste LINK e anexar os arquivos pdf de interesse. Vale ressaltar que depois de enviado não há como retificar ou acessar novamente as informações enviadas (Essas orientações estarão junto à mensagem da caixa postal que envia o código).
Registro eletrônico Como incluir informações para as quais não consta campo no sistema? Na ausência de um campo específico no sistema de registro eletrônico para inclusão de algumas informações, deve ser anexado arquivo PDF em algum dos campos passíveis de anexação da seção referente ao assunto da informação (Características do IFA, Estudo de Estabilidade, Controle de Qualidade, Processos Produtivos, Embalagem).
Registro eletrônico Como incluir informações quando o IFA é produzido por duas plantas fabris? Caso sejam utilizadas duas plantas, em cada tópico do sistema de registro eletrônico devem ser anexadas informações referentes a cada umas delas. Por exemplo, no campo “Estudo de estabilidade”, devem ser acrescentados os estudos de estabilidade do insumo produzido nas duas plantas. Não sendo possível incluir endereços das plantas no sistema, encaminhar esta informação em arquivo pdf.
Registro eletrônico Caso se pretenda adotar um prazo de reteste, o dado deve ser incluído no campo “prazo de validade”? Sim. O campo “prazo de validade” pode ser utilizado tanto para o prazo de validade quanto para o de reteste.

Mais informações sobre registro eletrônico.